全國抗戰開始后，由于戰爭局勢的復雜，許多人對戰爭將如何發展認識不清，“亡國論”、“速勝論”等有相當大的影響。澄清這些錯誤觀點，指明抗日戰爭的基本走勢，是指導抗日戰爭的中國共產黨必須解決的重大課題。1938年五六月間，毛澤東發表《論持久戰》的講演，總結抗戰以來的經驗，集中全黨智慧，深刻揭示了中國經過持久抗戰奪取最后勝利的客觀根據，科學地預見到抗日戰爭將經過戰略防御、戰略相持和戰略反攻三個階段才能取得最后勝利，強調爭取抗戰勝利的唯一正確道路是充分動員和依靠群眾，實行人民戰爭。《論持久戰》以馬克思主義的非凡洞察力，清晰地描繪出抗日戰爭發展過程的完整藍圖，深刻闡述了黨關于抗日戰爭的戰略方針和爭取抗戰勝利的正確道路，是黨指導抗日戰爭的綱領性文獻，同時對全國抗戰的戰略指導也產生了影響。
第二次國共合作實現后，黨以很大力量加強在國民黨統治區的工作，以推動國民黨實行全面抗戰路線，擴大和鞏固抗日民族統一戰線。1937年12月，中共中央長江局在當時國民黨統治區的抗戰中心武漢成立，統一領導南方各省黨的工作，發展長江流域和南方各省的抗日運動，迅速恢復和建立了各級黨組織，發展了大批黨員，積極領導以武漢為中心的抗日救亡群眾運動。中共代表團同時駐武漢，負責同國民黨聯系和談判。八路軍、新四軍先后在西安、蘭州、武漢、重慶、桂林等地建立辦事處，共產黨主辦的《新華日報》、《群眾》周刊在漢口公開出版。黨從原來比較狹小的環境中走出來，和國民黨統治區的各界人士進行廣泛而直接的接觸，宣傳抗日民主主張，初步打開新的工作局面。周恩來擔任國民政府軍事委員會政治部副部長，共產黨人還參加了國民黨召集的國民參政會。在一段時間內國共合作的關系比較融洽。
但是，由于國共兩黨代表不同的階級利益，實行不同的抗戰指導路線，統一戰線內部不可避免地存在尖銳的矛盾和斗爭。在統一戰線中，是堅持全面抗戰路線，還是實行片面抗戰路線?這對抗戰成敗和黨的發展具有決定性的意義。黨中央記取歷史的經驗教訓，從抗戰初期就提出必須反對階級投降主義，在統一戰線中堅持獨立自主原則，即既統一又獨立，對國民黨采取有團結有斗爭，以斗爭求團結的方針；保持黨在思想上、政治上和組織上的獨立性，放手發動群眾，實行黨的全面抗戰路線；堅持黨對人民軍隊的絕對領導，沖破國民黨的限制和束縛，努力發展人民武裝力量。堅持統一戰線中的獨立自主原則，實質上就是力爭中國共產黨對抗日戰爭的領導權。這是把抗戰引向勝利的中心一環。
1937年11月底，中共駐共產國際代表、共產國際執委王明從蘇聯回國抵達延安。他根據共產國際和蘇聯領導人關于中國抗戰應該依靠國民黨的指示精神，否認抗日統一戰線中的獨立自主原則，主張“一切服從統一戰線”，“一切經過統一戰線”，把共產黨和人民軍隊的活動限制在國民黨允許的范圍內。王明的右傾錯誤主張對黨的工作造成了危害，干擾了全面抗戰路線的貫徹執行。
中共中央對王明的右傾錯誤進行了堅決抵制和斗爭。1938年3月，中共中央派任弼時到蘇聯，如實向共產國際說明中國的抗戰情況、國共兩黨關系及黨所采取的路線和政策。8月，中共駐共產國際代表王稼祥回國，傳達共產國際的指示:中共中央的政治路線是正確的，中央要以毛澤東為首來解決統一領導。這為六屆六中全會的召開創造了有利條件。
1938年9月至11月，黨在延安召開擴大的六屆六中全會。全會總結抗戰以來的經驗教訓，確定黨在抗日戰爭戰略相持階段的基本方針和任務，重申必須獨立自主地領導人民進行抗戰。會議基本上糾正了王明的右傾錯誤，進一步確立了毛澤東在全黨的領導地位。全會堅持馬克思列寧主義和中國革命實際相結合的原則，號召全體黨員加強學習，研究馬克思主義，研究中華民族的歷史，研究抗日戰爭的現狀和趨勢。六屆六中全會進一步統一全黨的思想和步調，推動了各項工作迅速發展。