艾滋病毒攻擊人類(lèi)免疫系統(tǒng)有兩個(gè)“幫兇”--被稱(chēng)為共受體的CXCR4和CCR5。艾滋病毒只有在它們的幫助下,才能與細(xì)胞膜融合并最終鉆入細(xì)胞。

繼2010年成功解析CXCR4晶體結(jié)構(gòu)、看清了第一個(gè)“幫兇”的模樣后,中科院上海藥物研究所年輕的女科學(xué)家吳蓓麗研究員的一項(xiàng)最新研究,看清了第二個(gè)“幫兇”CCR5的“真面目”,成功解析其高分辨率的三維結(jié)構(gòu)。

CCR5是新型抗艾滋病毒藥物研發(fā)中最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。這一最新研究成果對(duì)于人類(lèi)研發(fā)出更為有效的抗艾滋病毒感染的新型藥物具有重要意義。

13日,國(guó)際權(quán)威期刊美國(guó)《科學(xué)》雜志在線(xiàn)發(fā)表了相關(guān)研究論文,美國(guó)《科學(xué)》雜志--美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)還在中科院上海藥物研究所召開(kāi)了新聞發(fā)布會(huì)。2010年,吳蓓麗關(guān)于CXCR4的研究論文也曾在《科學(xué)》雜志發(fā)表。

據(jù)吳蓓麗介紹,CXCR4和CCR5均屬于人體內(nèi)最大的受體蛋白家族--“G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)”,這個(gè)蛋白家族表達(dá)難度大且構(gòu)象不穩(wěn)定,很難獲得可用于X射線(xiàn)衍射的蛋白質(zhì)晶體。依靠解析CXCR4的成功經(jīng)驗(yàn),研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量篩選和優(yōu)化工作,利用一種新的融合蛋白穩(wěn)定構(gòu)象,同時(shí)與上海藥物所的蔣華良、柳紅、謝欣等研究組在計(jì)算機(jī)模擬、化合物合成和藥理功能篩選等方面進(jìn)行合作,最終獲得了高質(zhì)量的蛋白質(zhì)晶體,成功解析了CCR5的三維結(jié)構(gòu)。

科學(xué)研究表明,大多數(shù)種類(lèi)的艾滋病毒在侵染人體細(xì)胞初期以CCR5為共受體,但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后,病毒共受體轉(zhuǎn)化為CXCR4,使得人體中更多類(lèi)型的細(xì)胞被感染,加劇了病毒在人體內(nèi)的進(jìn)一步擴(kuò)散,加速了疾病發(fā)展,最終導(dǎo)致艾滋病的發(fā)生和患者死亡。

吳蓓麗課題組將解析的CCR5和CXCR4機(jī)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比研究,結(jié)果表明,艾滋病毒對(duì)于共受體的選擇性,可能是由于這兩種共受體的結(jié)構(gòu)在形狀以及電荷分布等方面的細(xì)微差異造成的。

中科院上海藥物研究所副所長(zhǎng)蔣華良研究員表示,這些特點(diǎn)對(duì)于抗艾滋病毒的藥物研發(fā)具有重要意義。目前,上海藥物所已經(jīng)組織團(tuán)隊(duì)聯(lián)合攻關(guān),開(kāi)展基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì),并已經(jīng)獲得抗病毒活性更好的化合物。