新的研究成果改進(jìn)了科學(xué)家對(duì)于這種疾病的發(fā)病過程和功能上的相互作用的理解。
自閉癥又稱孤獨(dú)癥，是一種廣泛性發(fā)展障礙，以嚴(yán)重的、廣泛的社會(huì)相互影響和溝通技能的損害以及刻板的行為、興趣和活動(dòng)為特征的精神疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自閉癥的發(fā)病率大約為萬分之五。目前科學(xué)家對(duì)于自閉癥的病因仍然未知，很多研究人員懷疑自閉癥是由基因控制，再由環(huán)境因素觸發(fā)。日前發(fā)表在《自然》雜志與《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的剖析自閉癥分子遺傳基礎(chǔ)的兩項(xiàng)研究成果，改進(jìn)了科學(xué)家對(duì)于這種疾病的發(fā)病過程和功能上的相互作用的理解。其中的一篇論文研究了自閉癥大腦中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異常以及拼接，而另一篇文章則描述了一種與自閉癥有關(guān)的蛋白質(zhì)的相互作用組，表明了不同的自閉癥表型背后的共同機(jī)制。
美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的Irina Voineagu和同事分析了對(duì)照組個(gè)體和自閉癥患者死后大腦的轉(zhuǎn)錄組。在進(jìn)行研究的3個(gè)區(qū)域中，只有皮質(zhì)表現(xiàn)出了組與組之間顯著的基因表達(dá)差異。更讓人驚訝的是，在自閉癥患者的大腦中，額葉和顳葉皮層之間在表達(dá)上的差別遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組(在其中發(fā)現(xiàn)了174個(gè)有差異表達(dá)的基因，而在自閉癥患者中則沒有發(fā)現(xiàn))，這意味著自閉癥的病理學(xué)涉及皮質(zhì)模式的變化。
為了確定不同的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)對(duì)功能造成的影響，研究人員搜索了在正常大腦和自閉癥大腦之間區(qū)別表達(dá)的基因聯(lián)合表達(dá)模塊。其中的一個(gè)模塊在自閉癥病例中極少表達(dá)，而在涉及突觸和神經(jīng)信號(hào)的基因，以及在已知的自閉癥易感基因中卻很豐富。而第二個(gè)模塊則在自閉癥病例中過度表達(dá)，并且在與免疫力有關(guān)的基因中富集。第一個(gè)模塊包含自閉癥影響基因A2BP1(也稱為RBFOX1)，它編碼了一個(gè)拼接調(diào)節(jié)器。這種神經(jīng)元模塊同樣富集于由全基因組相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)的自閉癥候選位點(diǎn)的事實(shí)證明了進(jìn)一步調(diào)查這種基因網(wǎng)絡(luò)是有道理的。
第二項(xiàng)研究的出發(fā)點(diǎn)則是由26個(gè)基因構(gòu)成的一組基因，它們與自閉癥具有因果關(guān)系或相互聯(lián)系。盡管這些基因編碼了一系列各種各樣的生物學(xué)功能，然而美國得克薩斯州休斯敦市貝勒醫(yī)學(xué)院的Yasunari Sakai和同事推斷，它們可能僅僅會(huì)聚于幾個(gè)功能通道上。為了證實(shí)這種假設(shè)，利用與自閉癥有關(guān)的蛋白質(zhì)片段作為誘餌，基于一項(xiàng)酵母雙雜交試驗(yàn)，他們建立了一種自閉癥蛋白質(zhì)相互作用圖譜。
相互作用組圖譜由在這次篩查中發(fā)現(xiàn)的539種蛋白質(zhì)構(gòu)成，強(qiáng)調(diào)了與自閉癥發(fā)病機(jī)理有關(guān)的新的病理學(xué)相互作用以及途徑，包括一些沒有預(yù)料到的因素，例如，它揭示了SHANK3和錯(cuò)構(gòu)素(也被稱為TSC1)之間的緊密聯(lián)系，它們分別是導(dǎo)致Phelan McDermid綜合征和結(jié)節(jié)性硬化癥的突變。這是一項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗砻饕环N普通分子導(dǎo)致了在典型自閉癥，以及許多表現(xiàn)出自閉癥表型的廣泛的神經(jīng)發(fā)育障礙中顯現(xiàn)的自閉癥特征。
蛋白質(zhì)交互分析的作用的進(jìn)一步證據(jù)來自于研究人員發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，典型自閉癥病例更有可能在這個(gè)相互作用組的基因中出現(xiàn)拷貝數(shù)變異。研究人員同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在典型自閉癥病例中，新發(fā)生的拷貝數(shù)變異橫跨3個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)的遺傳位點(diǎn)，從而表明交互作用圖譜還能夠用于疾病基因的發(fā)現(xiàn)。
這兩項(xiàng)研究通過不同的途徑證明了自閉癥的會(huì)聚性機(jī)制——第一項(xiàng)研究以一種無偏見的方式篩查這些機(jī)制，而第二項(xiàng)研究則建立于之前認(rèn)知的基礎(chǔ)上。識(shí)別與一種遺傳異構(gòu)疾病——例如自閉癥——有關(guān)的功能分子網(wǎng)絡(luò)是向著識(shí)別診斷和治療目標(biāo)邁出的重要一步，這兩項(xiàng)研究提供了許多這樣的信息。
來源：中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng) 編輯：張少虎
